出售 Biogen 进入其 Aducanumab BLA 文件

港美股资讯 · 2019年11月11日 · 77 次阅读
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Aducanumab在Emerge试验中的临床结果不能在Engage试验中复制而没有分析中的后特别谬误。

在过去的十年中,依赖于β淀粉样蛋白假说治疗阿尔茨海默病的10多种候选药物都失败了。

即使获得批准,Aducanumab的结果也没有在针对仿制药的非劣等性研究中进行测试,因此可能对患者提供的价值很小。

在目前的科学假设下,阿尔茨海默病可能无法治疗,除非单克隆抗体能使大脑中的神经元再生,这显然是不可能的。

公司论文

Biogen‘s(BIIB)Aducanumab用于治疗阿尔茨海默病痴呆症的研究中,在一个独立的数据监测委员会先前的分析证明无效后,出现了令人震惊的逆转。在经历了戏剧性的反弹之后,这种药物能否获得批准的问题对投资者来说至关重要。在对所有相关临床数据、投资者陈述和医学期刊进行评估后,作者发现,由于科学证据的冲突和分析中的事后偏见,Aducanumab的批准是极不可能的,并且即使批准,对患者的价值主张也很少。没有更多的麻烦,让我们看看为什么BIIB将被指定为卖出评级。

图片来源:今日医学新闻

行动机制

aducanumab是一种人类单克隆抗体,选择性地针对聚集形式的淀粉样β斑块,包括可溶性低聚体和不溶性原纤维。长期以来,对这种作用机制持怀疑态度的人认为,此类药物是徒劳的,因为还没有通过单克隆抗体诱导神经元再生的有效方法。此外,斑块已被证明是毒性淀粉样β寡聚体的固定剂,这将导致其去除的风险直接抵消药物的潜在益处。斑块中还存在数不清的低聚体,使得单个节点抗体抑制多个毒性受体的可能性极小。

不用说,制药业在开发疫苗、基础抑制剂和AD基础指标方面的记录一直糟糕透顶。在过去的十年中,尽管投入了数十亿的研发投资,所有的研究候选人(总共12个)都失败了。不幸的是,研究人员和科学界似乎都过度致力于一种理论,这种理论已被经验证据反复证明是不可行的。为了研究淀粉样蛋白假说,首先开发了携带合成抗体进入大脑的疫苗。然而,由于给药后脑炎的严重风险,这些疫苗研究被停止。接下来,对所有阶段的AD患者给予单克隆抗体,这也未能达到临床意义。然后,一项错误的事后分析揭示了这样一种可能性,即此类抗体可能只对轻度AD患者有效,这也导致了试验失败。最后,BIIB理论化的单克隆抗体可能只对早期AD患者有影响,并在其出现和进行临床试验时调查此类声称。

临床疗效

在开始之前,该试验被设计为较短的治疗时间,由于担心脑水肿等不良事件而减少了Aducanumab的剂量。因此,IDMC进行的一项中期分析建议停止试验,因为它是徒劳的。然而,对Emerge(n=1650)整个治疗组的随访分析表明,对研究标准的微小忽视可能会对整个试验的完整性造成很大的负面影响。长期给予10毫克较高剂量的患者,即使他们停止试验,也能看到显着的益处。在这项分析中,Aducanumab能够证明高剂量时CDR-SB减少23%(p=0.01,0.031),低剂量时减少11%(p值NS)。此外,次要终点,如迷你精神状态检查,与安慰剂相比改善了15%(p值可疑);与安慰剂相比,adas-cog改善了27%(p=0.001),与安慰剂相比,adcs-adl-mci提高了40%(p=0.001)

当单独分析这些数据时,这些数据表明该药物的批准,但该公司参与试验中的危险信号使其减少。在这项调查中,该公司声称,虽然总体临床试验没有达到其目标,但有一部分患者在统计上证明了痴呆症的显著减少,因此支持Emerge试验中的结论。然而,BIIB尚未提供任何解释,说明其试验设计中的哪些纳入标准导致了该小节的优异表现。正如读者所看到的,这是后特别谬误的一个教科书例子,并且证明Emerge试验的结果在科学上是不可复制的。

粗略的审批路径

在参与调查中,由最高剂量Aducanumab组成的治疗组在CDR-SB上与安慰剂相比仅有2%的改善(p值不显著)。在低剂量组中,受试者在缓解痴呆症方面没有经历任何临床或统计学上的改善。换句话说,Aducanumab的假定益处不能被科学地复制,特别是考虑到试验与Emerge完全相同。此外,FDA要求至少进行2项临床试验以获得药物批准。虽然FDA在历史上只根据一次试验的结果批准了严重适应症的产品,但重要的是要注意,这样的先例并没有给予那些在一次试验中看到疗效而在另一次试验中失败的候选人。至少,FDA可能会要求BIIB在批准之前进行另一项临床试验,以验证Emerge调查的结果。在这种情况下,Aducanumab可以获得批准的最早时间可能是2023年。

缺点

此外,Aducanumab充满了缺点,使得它的风险-回报命题更具限制性。首先,药物必须在诊所通过静脉融合递送,而不是在家中口服制剂(如多奈哌齐),并且需要每月至少1次融合,每次融合最多1小时。长期使用已被证明会导致脑肿胀(水肿),其他针对AD的药物也没有观察到这一点。继续说下去,Aducanumab既不能阻止痴呆症,也不能逆转它,而只是缓解它的症状。最后,Aducanumab没有在任何非劣等性研究中证明有效,因此对于医生为什么会开这种药而不是其他仿制药存在健康激励作用。所有这些使得Aducanumab在其价值主张方面具有极大的限制性。

评估和汇总

新的中枢神经疾病治疗方案的价格可在1,000美元至5,000美元之间,为期一年的治疗。鉴于美国估计有350万AD患者,将患者数量乘以定价得出的总可定位市场为350亿至1750亿美元。然而,在不太可能获得批准的情况下,应该警告投资者,Aducanumab不能实际地夺取这一市场份额的很大一部分。这种药物的低效;再加上无法复制的结果、脑肿胀的风险、静脉注射融合造成的不便,以及没有证据表明与其他针对AD的仿制药相比具有优越性,这使得它在价值主张方面存在严重障碍。作者估计,药物获批的几率充其量是10%,如果获得批准,BIIB的年收入峰值可能达到5亿至10亿美元。

该公司的交易价格比其他生物技术同行低20-30%,包括4倍EV/销售额,7倍EV/EBITDA,8倍P/CF,预计未来3年收入将温和增长5%。如果获得批准,从2023年起,来自Aducanumab的收入可能只会使BIIB的销售额每年增加4-8%。折扣仍在继续,因为围绕着BIIB最大产品的专利诉讼困境,如果其知识产权失效,将有显着的不利影响。在其价值折扣合理的情况下,一家拥有前景不佳的候选药物的公司应该不会因为试验的事后分析有缺陷而经历35%的上涨。因此,BIIB的股票将被评为卖出,因为潜在的重要抑制剂(FDA拒绝Aducanumab)作用于具有令人失望潜力的成长型股票。

披露:我/我们没有任何提及的股票头寸,但可能在未来72小时内在BIIB建立空头头寸。 这篇文章是我自己写的,它表达了我自己的观点。我没有得到它的补偿(除了寻求阿尔法)。我与本文中提到股票的任何公司都没有业务关系。
数据来源于: SeekingAlpha

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